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Comme celle d’Atala, l’action de René se passe en Louisiane, au xviiie siècle. Le jeune Français René fait le récit de sa jeunesse tourmentée au vieux Chactas et à un missionnaire, le père Souel. Il leur raconte son enfance rêveuse en compagnie de sa sœur Amélie dans le château paternel, au milieu des landes. Il leur décrit son mal de vivre, ses vaines tentatives pour y échapper dans des voyages et sa retraite dans laquelle sa tristesse s’accroît jusqu’à la tentation de mourir. Il en est dissuadé par sa sœur qui se découvre pour lui une affection incestueuse et se retire dans un couvent. René s’embarque alors pour l’Amérique. À son arrivée, il apprend une bien triste nouvelle…